サウスパーク：フォン・デストロイヤーは、コロラド州サウスパークを舞台に、プレイヤーを戦略的なバトル体験に没入させます。そこで、象徴的なキャラクターたちのチームが混沌とした小競り合いを繰り広げます。物語が進むにつれて、カートマンの執拗な陰謀が一連の対決を引き起こし、彼のいたずらな野望を阻止しようとするサウスパークのユニバースからの馴染みの顔が集まります。